mi**atchの修理とヌクレオチドエクスキジョンリペアの違い

細胞内では毎日何千ものDNA損傷が起こっています。細胞の複製、転写、生存率に変化を誘発することができる。これらのDNA損傷による変異は、場合によっては、癌などの悪性疾患や老化に伴う症候群（早老症など）につながる可能性がある。これらの損傷にかかわらず、細胞はDNA損傷応答と呼ばれる高度に秩序だった修復機構のカスケードを開始する。細胞内では、塩基除去修復（BER）、ミスマッチ修復（MMR）、ヌクレオチド除去修復（NER）、二本鎖切断修復などのDNA修復システムが確認されています。ヌクレオチド切除修復は、大きならせん状のねじれDNA損傷を識別し、それを除去する非常に汎用性の高いシステムである。一方、ミスマッチ修復は、複製の際に誤って取り込まれた塩基を置き換えるものである。ミスマッチ修復とヌクレオチド除去修復の大きな違いは、ヌクレオチド除去修復（NER）が、ピリミジン二量体や紫外線照射によって形成される化学付加物による大きなヘリックス損傷を除去するために用いられるのに対し、ミスマッチ修復システムは、複製後のミスマッチした塩基を、複製酵素（DNA polymerase1）によって修正する重要な役割を担っている点である。MMRシステムタンパク質は、塩基の不一致に加えて、繰り返し配列のDNAを複製する際にポリメラーゼが滑った結果生じる**/deletion loops（IDL）の修復も行っています。

Contents1. 概要と主な違い2. ミスマッチ修復とは3. ヌクレオチドエクスキジョンリペアとはサイドバイサイドの比較 - ミスマッチ修復とヌクレオチド切除修復 5. まとめ

ヌクレオチドエクスキジョンリペアは何ですか？

ヌクレオチド切除修復の最大の特徴は、DNA二重らせんの大きな歪みによって生じた修飾ヌクレオチドの損傷を修復することである。uvr-A、uvrb、Uvr-C（キナーゼ）、Uvr-D（デキャッピング酵素）は、モデル生物の生態系においてDNA修復を引き起こす小胞体関連酵素として最も知られている。Uvr-ABCマルチサブユニットターゼ複合体は、Uvr-A、Uvr-B、Uvr-Cポリペプチドを生成する。上記のポリペプチドをコードする遺伝子はuvr A、uvr B、uvr Cであり、uvr AおよびBの酵素は、紫外線照射によるDNA二重らせんの損傷（ピリミジン二量体など）で生じる異常を認識するために協働している。これは自己触媒反応である。uvrD遺伝子にコードされるもう一つのUvr-Dタンパク質は、デキャップ酵素IIであり、一本鎖の損傷を受けたDN**セグメントを遊離させることによってDNAを遊離させ、DNAらせんに隙間を残す。損傷した断片が切り取られた後、DNA鎖には12-13ヌクレオチドのギャップが残っている。これを埋めるのがDNAポリメラーゼ酵素Iで、隙間を埋めるのがDNAリガーゼである。この反応の3段階すべてにATPが必要である。小胞体機構は、哺乳類やヒトにも見られるものである。XPA、XPB、XPC、XPD、XPE、XPF、XPG遺伝子は、DNAの損傷を補うタンパク質を生産する。XPA、XPC、XPE、XPF、XPG遺伝子のタンパク質はヌクレアーゼ活性を持っている。一方、XPBとXPD遺伝子のタンパク質は、Uvr-Dのタンパク質と同様のアンキャッピング活性を示す。

図01：ヌクレオチドエクスキジョンリペア

mi**atchの修理は何ですか？

ミスマッチ修復システムは、DNA合成時に開始される。ユーロサブユニットが機能していても、DNAポリメラーゼIIIは108塩基対ごとに間違ったヌクレオチドの合成を許してしまうのだ。ミスマッチ修復タンパク質は、このヌクレオチドを認識し、切除し、正しいヌクレオチドに置き換え、最終的にどの程度の精度で修復するのか。 MMRタンパク質が新たに合成された鎖から親鎖を認識するためには、DNAメチル化が必須である。新しく合成された鎖のGATCモチーフのアデニン（A）ヌクレオチドのメチル化には、わずかな遅れがある。一方、GATCモチーフの親アデニンヌクレオチドは既にメチル化されている。MMRタンパク質は、親鎖とのこの違いによって新しく合成された鎖を認識し、新しく合成された鎖がメチル化される前にミスマッチ修復を開始する。mut-Sタンパク質は、8つあるミスマッチ塩基対のうちC:Cを除く7つを認識し、二本鎖DNA中のミスマッチ部位に結合する。結合したatpと、mutlとmuts Sは後で複合体に加えられる。この複合体は、ヘミメチル化されたGATCモチーフが見つかるまで、数千の塩基対を移動させる。ヘミメチル化されたGATCモチーフが見つかると、Mut-Hタンパク質の眠っていたヌクレアーゼ活性が活性化されるのである。メチル化されていないDNA鎖を切断し、メチル化されていないGATCモチーフ（新たに合成されたDNA鎖）のGヌクレオチドに5′のギャップを残す。そして、ミスマッチの反対側にある同じ鎖がMut Hによって切断される。残りの工程では、Uvr D デコンボルターゼ蛋白質、Mut U、SSB、核酸エキソヌクレアーゼIの複合作用により、一本鎖DNAから誤ったヌクレオチドを除去する。切除の際にできた隙間は、DNAポリメラーゼIIIによって埋められ、リガーゼによって閉じられる。マウスやヒトにも同じような仕組みがあります。ヒトのhMLH1、hMSH1、hMSH2の変異は、遺伝性非ポリポーシス結腸癌の発生と関連している。

図02：ミスマッチの修正

mi**atchの修理とヌクレオチドエクスキジョンリペアの違い

概要 - mi**atchの修理 vs. ヌクレオチドエクスキジョンリペア

ミスマッチ修復（MMR）とヌクレオチド除去修復（NER）は、様々な要因で生じたDNA損傷や異常を修復するために、細胞内で起こる2つのメカニズムです。これらを総称して、DNA修復機構と呼んでいる。典型的な二重塩基除去は、DNAの損傷を修復する。ミスマッチ修復タンパク質は、誤ったヌクレオチドを認識し、それを切除して正しいヌクレオチドに置き換える。この工程は、レプリケーションの最終的な精度を左右する。

参考文献：1.CooperDNA Repair〉、Cell: A Molecular Approach.第2版、米国国立医学図書館、1970年1月1日。Web. 2017年3月9日. 2. "Mechanism and function of DNA mismatch repair", Cell Res. U, U.S. National Library of Medicine, n.d. Web. 2017年3月9日.